Co jsou PPMO a jak mohou zastavit superbakterie?

google zkracuje dobu, po kterou si lékař všiml, drží pilulkyV roce 1945 provedli v Novém Mexiku vědci z projektu Manhattan první detonaci jaderné zbraně; zaplavilo poušť světlem a po desetiletí vrhlo na svět překážku. V roce 2016 se na jihozápadě objevil další předzvěst ničení.

Jak vysvětlila zpráva Centra pro kontrolu nemocí (CDC) z roku 2017, žena zemřela v nevadské nemocnici poté, co se nakazila infekcí způsobenou Enterobacteriaceae rezistentní na karbapenem (CRE). Tato „super bakterie“ byla rezistentní na všech 26 antibiotik dostupných ve Spojených státech.

Ačkoli případ v Nevadě mohl být pro některé ve Spojených státech budíčkem, už roky vědci sledují celosvětový růst krize. V roce 2014 varoval Dr. Keiji Fukuda, náměstek ředitele pro zdravotní bezpečnost Světové zdravotnické organizace (WHO), před již existujícím nebezpečím slovy: „Bez naléhavých a koordinovaných opatření mnoha zúčastněných stran svět směřuje k postantibiotikům éra, kdy běžné infekce a drobná zranění, která jsou léčitelná po celá desetiletí, mohou znovu zabíjet. “

CDC odhaduje, že ve Spojených státech každoročně zemře více než 23 000 úmrtí v důsledku bakterií rezistentních na antibiotika. Indie - kam žena z Nevady cestovala, když utrpěla smrtelné zranění - má podle Centra pro dynamiku nemocí, ekonomiku a politiku nejvyšší míru rezistence vůči E. Coli na světě. V Číně se šíří rezistence vůči kolistinu. To je obzvláště znepokojující, protože kolistin je již považován za poslední možnost; je to stará droga, která může způsobit poškození ledvin, a lékaři ji vytáhli pouze z důchodu, protože moderní léky jsou stále méně účinné.

Antibiotická rezistence se bude i nadále šířit a představuje jednu z největších zdravotních krizí naší doby. Naštěstí existují vědci, kteří se tomu snaží zabránit.

Genetické řešení

"Bakterie si vytvoří dostatek rezistence vůči jakémukoli antibiotiku nebo antimikrobiální látce s dostatečným časem," řekl Dr. Bruce Geller, profesor mikrobiologie na Oregonské státní univerzitě, Digital Trends. "Protože mají za sebou 4 miliardy let náskok ve vývoji mechanismů pro přizpůsobení se měnícím se prostředím, jsou velmi, velmi dobří, jak obejít jakékoli antimikrobiální látky, se kterými se mohou setkat."

Po léta biologové jako Geller hrají evoluční ránu s bakteriemi. Ačkoli jsou vědci vyzbrojeni kolektivními znalostmi vědecké komunity, bakterie mají rafinovanou povahu přírody. Pro každý nástroj, který proti nim lidé používají, vytvářejí bakterie protiopatření. Zatímco antibiotika byla revolucí v medicíně, v okamžiku, kdy jsme je poprvé použili, se bakterie začaly přetvářet.

Geller zkoumá jedinečný přístup: místo aby vyvinul další způsob zabíjení bakterií - na které se nakonec stanou rezistentními - proč je znovu nezranit vůči již existujícím antibiotikům?

Za tímto účelem jsou Gellerovými zbraněmi volby syntetické molekuly nazývané peptidem konjugované fosforodiamidátové morfolino oligomery - zkráceně PPMO. Jak jste si mohli domyslet z neuvěřitelně dlouhého jména, PPMO jsou poměrně složité; abyste pochopili, jak fungují, musíte si nejprve zabalit hlavu, jak fungují antibiotika a jak se bakterie naučily bojovat proti nim.

Jak fungují bakterie a antibiotika

Bakterie jsou mikroskopické jednobuněčné organismy, které mají různé tvary. Stejně jako ostatní jednobuněčné organismy mají bakteriální buňky buněčnou stěnu, která je obklopuje; konkrétně v bakteriích tyto stěny obsahují látku zvanou peptidoglykan, což může být při používání antibiotik zásadní.

Antibiotikum je určeno k ničení mikroorganismů, jako jsou bakterie. Aby antibiotikum fungovalo efektivně, musí zabíjet bakteriální buňky, aniž by ničilo lidské buňky, takže biologové navrhují antibiotika, aby se zaměřili na aspekty jedinečné pro bakteriální buňky. Například penicilin brání peptidoglykanu v bakteriálních buňkách ve spojení, zanechává buněčné stěny slabé a náchylné ke kolapsu. Další třída antibiotik - sulfonamidy - inhibuje schopnost buněk produkovat kyselinu listovou. To je v pořádku pro lidské buňky, které mohou absorbovat kyselinu listovou z vnějších zdrojů, ale znamená to smrt pro bakteriální buňky, které musí kyselinu listovou produkovat samy. Třetí typ antibiotika, tetracyklin, inhibuje syntézu bílkovin v buňkách, ale nehromadí se v lidských buňkách natolik, aby jim ublížil.

Jakkoli mohou být vynalézavá antibiotika, bakterie se vždy přizpůsobí. Někteří používají proteinové struktury zvané „efluxní pumpy“ k vytlačování antibiotik ze svých buněk. Jiní se mohou přeskupit a účinně skrývat části buňky, které jsou citlivé na antibiotika. Ještě další produkují enzymy - například Gellerův cíl, metalo-beta-laktamáza z Nového Dillí (NDM-1) - které mohou neutralizovat antibiotika.

Samotné lidské střevo pojme více bakterií, než je buněk v lidském těle.

Jako by rtuťová povaha bakterií nebyla dost děsivá, vědci se musí potýkat se skutečností, že bakterie mají také užitečného, ​​i když nevědomého komplice: nás. Odpor se vyvíjí a šíří přirozenými evolučními procesy, ale lidské chování mu dává užitečný popud.

Jak se vyvíjí rezistence? Některé bakteriální buňky vyvíjejí náhodné mutace, které vedou k těmto mechanismům rezistence. Když řada antibiotik zabije populaci bakterií, rezistentní buňky zůstanou naživu a mohou se množit. Aby toho nebylo málo, rezistentní bakterie mohou získat rezistenci z buněk, které ji mají, a obdrží kopii genu, který poskytuje mechanismus rezistence.

Tento proces je zcela přirozený - bakterie nevyhnutelně vyvinou rezistenci na antibiotikum použité proti nim - ale díky lidskému chování se pohybuje rychleji. Prvním trendem, který urychlil šíření rezistence, je to, že společnost jednoduše používá příliš mnoho antibiotik. Zpráva CDC odhaduje, že nejméně 30 procent antibiotických předpisů v USA je zbytečných; mnoho z těchto předpisů je určeno pacientům s virovými infekcemi, proti nimž jsou antibiotika naprosto k ničemu!

Přes naši posedlost hygienou chodí lidé po bakteriálních farmách. Samotné lidské střevo pojme více bakterií, než je buněk v lidském těle. Když pacient užívá antibiotika, mohou bakterie v jeho střevech vyvinout rezistenci, která se pak může šířit k dalším lidem.

Lidé nejsou jedinými tvory, kteří užívají nadměrné množství antibiotik; k problému přispěly i hospodářská zvířata. Zemědělci léta dávali antibiotika potravinovým zvířatům, jako jsou krávy, kuřata a prasata. To nejen udržuje hospodářská zvířata zdravá (nemocná zvířata jsou špatná pro podnikání), ale bylo také prokázáno, že užívání antibiotik zvyšuje růst těchto zvířat. Dobrá zpráva pro zemědělce, ale hrozná pro každého, kdo se obává nárůstu superbakterií. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv se pokouší omezit používání antibiotik u hospodářských zvířat a zakročit proti podpoře růstu.

Úžasný svět PPMO

Změna společenského chování je často pomalý a obtížný proces. CDC doufá, že v příštích několika letech sníží předepisování antibiotik o 15 procent, což je ambiciózní cíl vzhledem k tomu, jak často pacienti požadují předepisování svých onemocnění. Díky práci výzkumníků, jako je Geller, se může válka s bakteriemi otočit bez rozsáhlých reforem.

Gellerova megaweapon je PPMO, jehož cílem je neutralizovat mechanismy rezistence bakterií a ponechat je zranitelné vůči antibiotikům. "Tato molekula může obnovit citlivost na standardní, již schválená antibiotika u bakterií, které jsou nyní vůči těmto antibiotikům rezistentní," říká Geller, což eliminuje potřebu investovat čas a peníze do vývoje nových antibiotik. Jak tedy tento PPMO funguje?

PPMO je typ syntetické molekuly, která napodobuje DNA a může se vázat na ribonukleovou kyselinu (RNA) buňky. RNA bere informace uložené v DNA buňky a převádí je na proteiny, které vykonávají různé funkce této buňky.

Představte si gen jako návod napsaný v dopise. Normálně RNA obdrží toto písmeno a provede pokyny a vytvoří vhodné proteiny. PPMO místo toho písmeno během cesty zachytí a nahradí ho písmenem, které přikazuje RNA, aby nic nedělala. Gellerův tým tedy může vytvořit PPMO, který se váže na gen produkující NDM-1 - enzym, který neutralizuje antibiotika - a umlčí jej. Bakterie najednou nemá žádný obranný mechanismus.

"Většina standardních antibiotik necílí na geny nebo genovou expresi, váží se na buněčné struktury, jako jsou ribozomy nebo membrány," vysvětluje Geller. "Náš přístup je zaměřit se na samotné geny, konkrétněji na poselskou RNA, která je vyrobena z genů." Naše molekuly se vážou na konkrétní messengerovou RNA a to brání jejímu převodu na protein. “

Ačkoli jsou PPMO syntetické, nevyvolávají je ze „země, větru a ohně“, jak říká Geller. Proces začíná, stejně jako mnoho skvělých nocí, pivovarskými kvasnicemi. Lékaři vezmou kvasinky z fermentačních nádob a extrahují DNA.

Gellerův tým může vytvořit PPMO, který se váže na gen produkující NDM-1 - enzym, který neutralizuje antibiotika - a umlčí jej.

Lékárny poté rozložily DNA, extrahovaly některé z cennějších částí a použily jejich kousky jako stavební kameny molekuly. Přestože bakterie jsou cílem molekuly, nejsou jedinou překážkou, které čelí. Lidské tělo se vší svou přirozenou obranou představuje hrozbu, takže chemici provedou úpravy výsledné sloučeniny a chrání ji před enzymy v lidském těle, které by ji mohly rozložit.

Proces může znít časově náročně, ale ve skutečnosti je pozoruhodně rychlý. „Skutečnou krásou této technologie,“ říká Geller, „je, že skutečně zkracuje dobu objevení nové drogy. Jedním z časově nejnáročnějších a nejnáročnějších kroků ve vývoji léků je objev. Když vědci vyrazí ven a pokusí se objevit novou drogu, může trvat mnoho let, než najdou hit, něco, co oni myslet si může být dobrý lék. “ Protože PPMO „může cílit opravdu na jakýkoli gen, musíme jen změnit sekvenci našeho oligomeru; můžeme vyrobit novou drogu během několika dní, ne-li hodin. “

Geller pracuje na svém výzkumu od roku 2001 a výsledky nepřijdou snadno. Pracuje s grampozitivními bakteriemi, které mají v buněčných stěnách silnou vrstvu peptidoglykanu. Na začátku svého výzkumu nemohly jeho molekuly - které byly tehdy jen PMO - proniknout do buněčných stěn. Jak nakonec prorazil?

Pokud jste středověký válečník, který se snaží rozbít pevnost, použijete trebuchet. Geller se rozhodl pro peptidy. Jeho tým připojil k PMO peptidy pronikající membránou - vytvářel PPMO - což jim umožnilo propíchnout buněčnou stěnu. Jakmile je uvnitř, molekula začne pracovat, naváže se na RNA a zastaví ji v translaci genů.

Snad nejužitečnějším aspektem PPMO je to, že protože umlčí gen spíše než přímé zabíjení bakterií, může být méně pravděpodobné, že spustí mechanismy rezistence. Aby byla bezpečnost v bezpečí, Geller si myslí, že by lékaři měli hrát pravděpodobnost pomocí dvou antimikrobiálních látek nebo sloučenin současně, aby snížili šance, že jakákoli bakterie přežije léčbu.

Nic není perfektní

Přes své ctnosti nejsou PPMO bez chyb. Pro začátek pozoroval Gellerův tým bakterie vykazující rezistenci vůči peptidové části molekuly. Síla a frekvence rezistence se značně liší podle použitého peptidu.

Kromě buněčné úrovně existují další nevýhody. Geller zdůrazňuje, že nejde o širokospektrální řešení; protože PPMO je navržen tak, aby cílil na konkrétní gen, lékař bude potřebovat znát přesné postižení. V případech, kdy má pacient dlouhodobé onemocnění, jako je tuberkulóza, by lékař přesně věděl, na co se zaměřit. Pokud si lékař není jistý, co je příčinou nemoci, PPMO by bylo prakticky k ničemu.

A konečně, Gellerův projekt čelí stejným omezením, jako jakýkoli jiný lékařský výzkum: čas a peníze. Ačkoli jeho tým dokáže rychle vyrobit PPMO, Geller zdůrazňuje, že molekula bude podléhat stejnému regulačnímu procesu, kterým musí projít jakýkoli lék, než bude možné jej použít na člověka. "Trvá mnoho let, než tyto sloučeniny skutečně otestujeme a vyvineme, aby byly účinné a bezpečné, aby mohly být nakonec testovány na lidech," říká. "Jsme stále ve fázi vývoje."

Proces testování bude trvat tak dlouho, jak to bude nutné, ale meč nad našimi hlavami visí stále nejistěji. Boj proti super bakteriím není nový; lidská fronta se už roky vrací zpět a nepřítel se plazí přes brány. Zastavit příliv bude vyžadovat veškerou vynalézavost lékařského světa a bez moudrého rozhodování ze strany politiků a celé společnosti, i to nemusí stačit.

Poslední příspěvky